由于低级别肺神经内分泌肿瘤（L-NEN）具有发病率低、生物学行为特殊等特征，目前缺乏充足的临床研究，因此，低级别L-NEN的治疗仍无突破性进展。广东省人民医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授研究团队针对1例EGFR突变晚期肺不典型类癌（AC）患者采用了埃克替尼加化疗的治疗方案，结果出现有效应答。这是全球首例EGFR突变晚期肺AC对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）加化疗有应答的报道，该治疗模式或可成为EGFR突变晚期L-NEN治疗新选择。 中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、肿瘤中心肺一科主任 主攻肺癌MDT与精准治疗 神经内分泌肿瘤（NEN）起源于不同的神经内分泌细胞，可以发生在人体的不同器官，具有高度异质性。2021年世界卫生组织（WHO）根据形态学和蛋白表达免疫组化（IHC）特征将肺神经内分泌肿瘤（L-NEN）分为4种亚型：典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。L-NEN的发病率仅次于胃肠胰腺NEN（GEP-NEN），其中，SCLC、LCNEC、TC和AC分别占肺部肿瘤的比例约为20%、3%、2%和0.2%。由于L-NEN生物学行为特殊，对其治疗的探索一度陷入瓶颈，而其中AC发病率低，更是缺乏充足的临床研究。目前，早期AC仍以手术为主要治疗手段，而进展期AC尚无标准治疗方案。 广东省人民医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授研究团队针对临床1例携带EGFR突变的肺AC病例采用了埃克替尼联合化疗的治疗模式，经过治疗，该患者获得部分应答（PR）的疗效，且原有的KRAS扩增和RB1缺失等基因突变消失。这是全球首例EGFR突变晚期肺AC患者，且对EGFR TKI加化疗治疗有应答，该临床病例发表于JTO Clinical and Research Reports（JTO Clinical and Research Reports属于国际肺癌研究协会的官方开放杂志，是Journal of Thoracic Oncology（IF 15.609）的子刊，该杂志主要内容为胸部恶性肿瘤的流行病学、预防、筛查、早期发现和治疗等，发表文章类型包括Ⅰ期试验、性能良好的单臂Ⅱ期试验、有影响的回顾性研究、大型机构系列研究、高质量病例报告、精选高质量会议报告等等）。 埃克替尼是一种强效、高选择性的口服表皮生长因子受体TKI，其可进入细胞内与表皮生长因子受体ATP酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而阻断表皮生长因子受体的信号传导通路，阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程。在体外，埃克替尼能够抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，促进细胞调亡，且有抗肿瘤血管形成活性；在体内，埃克替尼可广泛抑制人肿瘤细胞的生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 根据2019年发表于Lung Cancer（IF 5.705）的研究报道，埃克替尼联合化疗（培美曲塞和卡铂）一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌患者可显著改善无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：联合用药组的PFS显著长于埃克替尼单药组（16.0个月比10.0个月，风险比[HR]=0.59，95%置信区间[CI]0.42~0.84，P=0.003）；联合用药组的客观缓解率和疾病控制率显著高于单用埃克替尼组（77.8%比64.0%，χ2=4.094，P=0.043；91.1%比79.8%，χ2=4.632，P=0.031）。不良反应方面：联合用药组3~4级白细胞减少和肝功能损害的发生率高于单用埃克替尼组（12.2%比0%，χ2=11.086，P=0.001；12.2%比3.5%，χ2=4.488，P=0.034），但大多数患者的不良事件可消退。而根据最新报道，埃克替尼联合化疗用于晚期肺AC，亦出现有效应答。 肺AC患者大约有20%首次诊断为远处转移，临床中常常采用用于SCLC的化疗方案。有研究报道EGFR突变的转化型SCLC患者转化后一线接受EGFR TKI联合化疗的中位PFS显著长于单纯化疗的PFS时间。该临床病例中患者为一位72岁重度吸烟者，计算机断层扫描（CT）、支气管内超声引导针吸4R淋巴结进行活检（EBUS-TBNA）提示为肺AC；IHC染色结果为Ki-67（25% +）、Syn（+ +）、CgA（+ +）、TTF-1（+）、CD56（+ + +）；Next-Generation Sequencing（NGS）结果显示EGFR L858R突变、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变、KRAS扩增 和RB1缺失。患者接受埃克替尼（125 mg tid）联合4个周期伊立替康/顺铂（IP）化疗（伊立替康60 mg/m2 d1、d8、d15，顺铂60 mg/m2 mg d1）。根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECIST v1.1）第2个月时达到部分缓解（PR），4个月时确认PR，且血清癌胚抗原（CEA）水平显著下降。治疗5个月后，复查正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）提示原发灶代谢降至正常，从而讨论后对患者进行了手术治疗，淋巴结（LN）和肺原发病灶的术后IHC结果分别为Ki-67（60% +）、Syn（+）、Cg A（+）、TTF-1（+ +）、CD56（+ + +）和Ki-67（60% +）、Syn（+）、CgA（+）、TTF-1（+）、CD56（+），病理诊断为SCLC。且NGS结果仍发现EGFR L858R突变，而KRAS扩增和RB1缺失均已消失。 图1 HE染色和IHC(×200)的病理图像 图2 埃克替尼联合IP化疗产生临床缓解的时间线 虽然该临床病例后续仍待积极随访，但其为晚期L-NEN治疗提供了指引与借鉴，EGFR TKI联合化疗治疗模式或可成为晚期L-NEN治疗新的选择。 全面考量、共赴未来： 晚期L-NEN治疗未来探索不可忽视的关键点 上述临床病例诊治结果为晚期L-NEN治疗开启了新的大门，对临床治疗方案的积极探索是患者获得更多有益生存的有效途径，但仍有很多问题值得关注。由于L-NEN的高度异质性，诊断及治疗过程需谨慎处理。在诊断的过程中，不仅要关注影像学和症状，还要确保活检组织样本的大小，以准确判断L-NEN类别；其次，可采用二代测序等检测手段检测L-NEN的基因突变情况，以指导个体化治疗方案的制定；另外，患者随访不容忽视，对病灶进展或转移以及药物耐受情况仍需进行密切追踪。 晚期L-NEN治疗模式仍需进一步探索，未来我们期待更多的临床研究、更充分的临床证据，以更完善的治疗方案为晚期L-NEN患者带来更多生存获益。 一作陈雨晴（左），并列一作李余发（右） 参考文献 1.Chen Y-Q, Li Y-F, Zhang C-Y, Zhang S-L, Lv Z-Y, Dong S, Chen H-J, Zhang X-C, Wu Y-L, Yang J-J, Response to icotinib plus chemotherapy in pulmonary atypical carcinoid harboring the EGFR L858R mutation: a brief report, JTO Clinical and Research Reports (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100258. 2.Xu L, Qi Q, Zhang Y, Cui J, Liu R, Li Y. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations: A randomized controlled study. Lung Cancer. 2019 Jul;133:23-31. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.008. Epub 2019 May 7. PMID: 31200823.
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目
研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化
以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文29篇，最高IF2017：21.466
参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各/3/2次
2015年度首届“羊城好医生”、2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”奖
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》研究不足、方案欠缺：AC缺乏治疗手段
积极探索，增添选项：埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变的肺AC出现积极应答
更多
